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發布時間:2020-06-05         浏覽次數:61

65日,《自然?通訊》(Nature Communications)在線刊出了我院夏甯邵教授團隊發表的題爲“Rational design of a multi-valent human papillomavirus vaccine by capsomere-hybrid co-assembly of virus-like particles”的研究論文。該研究基于對人乳頭瘤病毒(human papillomavirusHPV)的病毒樣顆粒(virus-like particleVLP)組裝機制的深入認識,設計了一種能夠針對多種型別HPV同時産生保護效果的雜合病毒樣顆粒(capsomere-hybrid VLPchVLP),爲研發涵蓋所有高危型別HPV的更廣譜的新一代多價宮頸癌疫苗奠定了關鍵技術基礎,爲其他高變異病毒疫苗和靶向腫瘤新抗原的疫苗設計提供了新的思路。

HPV的持續感染能導致上皮組織的增生性病變和多種良惡性腫瘤。已有超過200種的HPV被鑒定,其中至少25種高危型別與宮頸癌高度相關。在世界範圍內,宮頸癌作爲女性的第三大惡性腫瘤,每年約有56.9萬新發病例,死亡病例約31.1萬人,嚴重威脅女性健康。接種HPV疫苗是預防宮頸癌的有效手段。HPV L1蛋白在體外能自組裝形成VLP,具有較強的免疫原性,是目前HPV疫苗免疫原的主要形式。由于HPV VLP具有嚴格的型別限制性(type-restricted),難以誘導産生交叉中和抗體,因此HPV疫苗通過混合多種VLP來預防不同型別的感染。目前已上市疫苗包括HPV二價、四價和九價,研制更高保護範圍的HPV疫苗對于更好預防宮頸癌和阻止HPV在人群中傳播具有重要的意義。

 基于五聚體雜合的病毒樣顆粒互補組裝設計和雜合九價HPV疫苗的免疫保護效果


該研究首先將HPV L1蛋白上對VLP組裝非常關鍵的175位和428位半胱氨酸分別突變爲丙氨酸(C175AC428A),結果顯示單點突變後的L1五聚體無法組裝形成VLP,而兩個不同型別的L1-C175A五聚體和L1-C428A五聚體能雜合組裝形成單一的雜合病毒樣顆粒(chVLP),且最適的雜合組裝化學計量比爲1:1;冷凍電鏡解析結果顯示chVLP的顆粒形態與野生型VLP類似,均爲T=7的二十面體對稱結構;有趣的是,該雜合組裝方式是一種不限HPV型別的隨機組裝,實驗測試了2~9種不同型別的L1五聚體均可雜合組裝成chVLP,理論上一個chVLP中能容納72種不同型別的L1五聚體。使用單克隆抗體分析顆粒抗原性發現,chVLP在保留了大部分型特異性表位的同時也産生了不同于野生型的新表位。進一步使用該雜合組裝策略將9種型別(HPV 61116183133455258)的L1五聚體裝配至單顆粒中形成9型雜合病毒樣顆粒(nona-type chVLP),在小鼠模型中能誘導出與Gardasil 9?相當的針對9種型別的高水平的中和抗體滴度。研究者提出,如果將該雜合組裝技術與團隊前期設計的三型嵌合顆粒技術(tri-type chimeric VLP)相結合,理論上可以通過在單一chVLP上簇集216種型別的HPV中和表位而做成pan-HPV廣譜疫苗,可涵蓋目前鑒定的約200種型別的HPV。該項技術可有望應用于針對高變病原體和攜帶新抗原腫瘤細胞的疫苗設計以及可控的藥物遞送載體。

長期以來,我院夏甯邵教授團隊在HPV預防性疫苗應用和基礎研究方面開展了一系列工作:闡明了基于大腸杆菌制備的HPV VLP的組裝機制(Structure2016);揭示了抗體介導的HPV型別特異性中和作用的結構基礎(mBio2017);研制了國內上市的首個國産第一代宮頸癌疫苗(HPV 16/18雙價,馨可甯?Cecolin?Hum Vacc & Immunother2014Vaccine2015Vaccine2017Sci China Life Sci2019JNCI2020);研制的第二代宮頸癌疫苗即將開展III期臨床試驗(HPV九價;Emerg Microbes Infec2018);與國際疫苗巨頭企業GSK公司簽訂了新一代HPV疫苗的合作開發協議;基于結構疫苗學設計,在國際上“率先敲開第三代宮頸癌疫苗研制大門”(HPV二十價;Nat Commun2018)。此次發表的研究工作是在深入認識HPV VLP組裝機制的基礎上進一步開展的一種新型HPV多價疫苗設計。

我院博士後王大甯、博士生柳欣林和魏旻希爲該論文共同第一作者,李少偉教授、顧穎副教授和夏甯邵教授爲該論文的共同通訊作者。該研究獲得了國家自然科學基金重大項目、重點項目、海峽聯合項目和面上項目以及新藥創制國家科技重大專項的資助。

論文鏈接:https://www.nature.com/articles/s41467-020-16639-1

(公共衛生學院)