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發布時間:2020-03-23         浏覽次數:766

惡性腫瘤已嚴重威脅人類健康和生命,現有的治療手段遠遠未能滿足臨床需求。我院夏甯邵教授團隊聯合浙江養生堂生物科技有限公司、養生堂有限公司和北京萬泰生物藥業股份有限公司進行協同攻關,研制出新一代腫瘤免疫治療藥物——“注射用重組人PD-1抗體單純疱疹病毒”。該抗腫瘤新藥已通過國家藥監局的臨床試驗審批,用于試驗性治療可進行瘤內注射、靜脈滴注或胸/腹腔局部給藥的多種惡性腫瘤,目前正在開展I期臨床試驗,有望造福更多的腫瘤患者。

溶瘤病毒療法是一種利用具有天然溶瘤活性或基因工程修飾的病毒對腫瘤細胞進行特異性殺傷,釋放腫瘤相關抗原激活機體産生抗腫瘤免疫應答的免疫治療方法。目前已有T-VEC爲代表的溶瘤病毒藥物獲批上市。盡管溶瘤病毒療法在臨床治療和實驗研究中展現出一定的腫瘤治療效果,但其療效很大程度受到腫瘤免疫抑制性微環境的限制。爲了突破該限制,研究團隊深入探究溶瘤病毒治療過程中腫瘤微環境免疫特征,提出溶瘤病毒+免疫檢驗點抗體原位協同增效的治療策略,成功構建出重組表達PD-1单链抗体的新一代溶瘤病毒,通过溶瘤病毒在肿瘤内靶向递送免疫檢驗點抗體,使其不仅具有PD-1抗體逆轉T細胞耗竭的優點,還能使溶瘤病毒療法的效用最大化,實現了雙藥合一,協同增效的腫瘤免疫治療效果。研發腫瘤治療新藥,不僅需要證明藥物安全有效,還需要闡明其抗腫瘤作用機制,這將決定該藥物在腫瘤治療中運用的深度和廣度。因此,研究團隊基于細胞模型和動物模型開展了大量的研究實驗,取得了一系列新發現。研究發現,重組表達PD-1單鏈抗體的溶瘤病毒具有雙藥合一抗腫瘤的突出優勢,提高腫瘤治愈率。重組表達PD-1單鏈抗體的溶瘤病毒能夠誘導腫瘤細胞發生免疫原性死亡,釋放損傷相關分子模式(DAMPs)來提高樹突狀細胞(DCs)的抗原交叉提呈能力,並促進活化的T細胞在腫瘤中浸潤,從而改善腫瘤微環境,其抗腫瘤治療效果顯著優于沒有重組表達PD-1單鏈抗體的溶瘤病毒,對荷瘤小鼠具有更高的腫瘤治愈率。

進一步研究發現,該藥物主要通過介導抗腫瘤免疫應答來發揮全身性的抗腫瘤效應,實現對局部腫瘤和遠端腫瘤的有效清除。研究團隊在模擬晚期肝癌的雙側荷瘤小鼠模型中進行單側腫瘤治療,發現重組表達PD-1單鏈抗體的溶瘤病毒治療能夠誘導機體産生高效的全身性抗腫瘤特異性免疫應答,實現治療側腫瘤和遠端未治療側腫瘤的有效清除,並且治愈後的小鼠具有長效的抗腫瘤免疫記憶,能抵抗相同腫瘤細胞的再次攻擊。

相關成果于202033日以研究論文形式在線發表于Cancer Immunology Research(《癌症免疫學研究》)期刊,爲指導新型溶瘤病毒的升級改造和突破腫瘤免疫耐受提供了新的思路,爲重組表達PD-1單鏈抗體的溶瘤病毒藥物運用于腫瘤臨床治療奠定了堅實的理論基礎。我院夏甯邵教授和黃承浩助理教授爲該論文的共同通訊作者,博士生林超龍和任文峰爲該論文的共同第一作者。該研究得到了國家自然科學基金、國家科技重大專項的資助。

論文鏈接:https://cancerimmunolres.aacrjournals.org/content/early/2020/03/03/2326-6066.CIR-19-0628